Trepanacijų tikslas retai būdavo gydymas (kaip mes dabar jį suvokiame). Tuo metu medicina buvo pakankamai primityvaus suvokimo objektas ir labai dažnai supinama su tikėjimu. To meto bendruomenėse aukščiausia kasta būdavo žyniai (ar panašus jų atitikmuo). Žmonės visas ligas, negalavimus traktuodavo kaip negeros dvasios žmogaus kūne padarinys (spiritualistinis požiūris į ligas). Būtent todėl jie manydavo, jog trepanavus kaukolę bloga dvasia palieka kūną per angą kaukolėje. Dar nežinia, kiek kaukolių buvo trepanuojamos prieš ir kiek po žmogaus mirties - galbūt po mirties jos buvo trepanuojamos norint leisti "žogaus kūne gyvenančiai sielai" išeiti iš jo.
Trepanuotos kaukolės randamos dar iš neolito laikotarpio. Prancūzijoje rasta tokia kaukolė datuojama maždaug 5000 m. pr. m. e. Peru ir Bolivijoje rasta viso apie tūkstantį trepanuotų kaukolių, kurių amžius svyruoja nuo 500 m. pr. m. e. iki pat XVI a. Šiuo metu seniausia žinoma trepanuota kaukolė aptikta Zawi Chemi Shanidar vietovėje dabartiniame Irake, datuojama 9000 m. pr. m. e. Per žmonijos istoriją, trepanacijos praktika buvo vykdoma visame pasaulyje, aptikti pavyzdžiai Lotynų Amerikoje, Europoje, Azijoje, Artimuosiuose Rytuose, Ramiojo vandenyno pakrančių regionuose; manoma, kad skirtingose pasaulio dalyse trepanacijos praktika buvo išvystyta nepriklausomai.
Per istoriją buvo taikomi keli trepanacijos metodai: kaukolės gremžimas, įpjovimas, gręžimas, prieš tai atitraukus skalpo odą. Nėra tiksliai žinoma, kiek buvo taikoma anestezija, neatmetant ir skirtingų kultūrų skirtingo skausmo suvokimo. Spėjama, kad Peru buvo naudojami kokainmedžio lapai, Europoje ir Artimuosiuose rytuose - mandragora, opijus, alkoholis. Gydymo nuo galvos traumų atvejais, tikėtina pacientai būdavo netekę sąmonės, dėl ko anestezija nebuvo būtina. Skausminga tik galvos odos atitraukimo procedūra, nes pačioje kaukolėje nėra nervų.
